虫草素的作用及对健康行业的意义

 

绪论：从上个世纪开始，随着科学技术的发展，虫草及虫草制品的有效成分被人们不断地明确和发现，自1951年虫草素被首次发现，它就成为评价虫草及其制品的不可或缺的一个重要指标，虫草素的生物学特性和药理作用吸引了诸多国内外专家学者的目光，也激起了全世界针对虫草素实际应用的研究浪潮。中国科学院上海植物生理生态研究所也曾耗费数年时间，对麦角菌科虫草属真菌用于合成虫草素的基因组做了测序和定位。目前虫草素被公认的药理作用包括清除自由基，抗癌，抗病毒，抗炎症和免疫调节作用等[1]。亦有专家提出应当将虫草素列为人类的基础功效营养素和全功能营养素。虫草素由于成分明确，功能指向性确切从而得到了西方医学和东方传统医学的一致认可，由此可见虫草素具有重要的科研意义和广泛的研究空间。

 

1.虫草素的化学本质及其理化特性

 

虫草素（cordycepin，COR）又称为虫草菌素或蛹虫草菌素、是由腺苷和具有碳支链的脱氧戊糖组成的一种核苷酸[2],属于腺嘌呤生物碱，结构式如图1所示。虫草素是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗菌素[1]，化学名为3’-脱氧腺苷（3’-deoxyadenosine），分子式为C10H13N5O3，相对分子质量为251.24，纯品为针状或片状白色结晶，呈碱性。

 

 

                                                                      

                                                                 

                                                                                                                           图1 虫草素的结构式

                                                                                                                  Fig.1 Structure of cordycepin

 

 

溶解特性：虫草素溶于水、生理盐水、热乙醇和甲醇，不溶于苯、乙醚和氯仿。上述特性可用于指导修订虫草素检测标准。

 

2.虫草素的发现以及发展历史

 

1951年德国科学家Cunningham发现被虫草属真菌寄生而生长出蛹虫草的昆虫组织在自然环境中不易腐烂，于是进行研究并在蛹虫草的培养滤液中首次分离发现了虫草素[3]。提出虫草素是一种天然核苷类抗生素，也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗菌素。上世纪60年代国外（Todd，Ulbricht等）和我国南京药学院先后完成了虫草素的人工合成。

 

2.1针对虫草素的研究纳入863计划

2007年，我国国家高技术研究发展计划（863计划）指出：围绕北冬虫夏草（蛹虫草）、青蒿素等规模化生产，进行关键代谢途径的优化改造，研究规模化生产的关键技术。实现北冬虫夏草、青蒿素等的规模化生产，其中北冬虫夏草达到年产干虫草100吨干子实体，菌种优化率达70％，虫草素含量达到1.2%,虫草酸含量达到5.5%,虫草多糖达到9.5%。

2017年江苏康能生物工程股份有限公司曾报道，人工培育的蛹虫草子实体虫草素含量已达到3.2%。

 

2.2虫草素与ADA(adenosine deaminase)抑制剂的联合应用

Bently等相继证实虫草素是由腺苷和有碳支链的脱氧戊糖组成的一种核苷, 在体内大部分遵循嘌呤核苷酸代谢途径, 在腺苷脱氨酶（ADA）的作用下快速脱氨基而成为无生物活性的代谢产物3’-脱氧次黄嘌呤核苷,其余小部分则被磷酸化为三磷酸虫草素[4]。该特性提示虫草素进入体内有生物活性，但其作用短暂，半衰期仅有2~3h，并且需要维持在一定浓度，故虫草素的快速代谢限制了的广泛应用，因此，虫草素在体内浓度的维持可能是它单独用于体内实验时面临的一个难题[5]。

 

稳定虫草素的结构、维持其浓度的最好办法是使用ADA 抑制剂。目前使用最多的ADA抑制剂为2'-脱氧助间型霉素（2'-dCF，又名喷司他丁），1998 年由美国食品药品管理局（FDA）正式批准作为药物上市，主要用于白血病，尤其是毛细胞性白血病的治疗。2008年，FDA批准美国OncoVista公司进行虫草素与腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁联合用药，治疗末端脱氧核苷酸阳性白血病细胞（TDT+）的一期、二期临床试验。

 

2.3喷司他丁在蛹虫草中被发现

2017年10月19日，中国科学院上海植物生理生态研究所的王成树研究员，于上海新闻中心召开发布会，内容为：通过完成对不同虫草菌基因组的研究，及表达虫草素的基因簇测序和定位，证实该基因簇可合成虫草素和喷司他丁（PTN），且蛹虫草含有该基因簇，而冬虫夏草不含有。

王成树团队发现了喷司他丁对蛹虫草体内虫草素的保护机制，使虫草素免受脱氨而保留活性。虫草素和喷司他丁的合成机理如图2所示：COR和PTN双合成是由前体腺苷中的Cns3所引发。磷酸-3’-腺苷（3’-AMP）的生成主要有两种途径：第一种途径是腺嘌呤在核苷酸激酶（NK）的作用下转化为3’-AMP。第二种途径是在磷酸酯酶的作用下，信使RNA（mRNA）的降解物2’，3’-环磷酸腺苷（2’，3’-cAMP）转化为3’-AMP。经Cns2催化，3’-AMP 转换成2’-羰基-3’-脱氧腺苷（2’-c-3’-dA）。在Cns1作用下，2’-c-3’-dA进一步通过还原反应转化为COR。同时，PTN可抑制COR降解为3’-脱氧肌苷 (3-deoxyinosine，3-dI )。

该项研究报告的不仅是通过蛹虫草中的基因簇同时合成COR和PTN。同时还表明，PTN通过抑制腺苷脱氨酶(ADA)的活动来保护虫草素，这是代谢调节的一个重要环节。直到COR达到其毒性浓度，ADA才不会被抑制。PTN抑制虫草素降解为3’-脱氧肌苷。最后，研究者用蛹虫草合成了较高水平的COR和PTN。该发现进一步证实了蛹虫草的抗癌功效，也表明服用蛹虫草比单独使用虫草素的效果更佳，有效期更长。

 

                                                                    

 

图2 虫草素和喷司他丁耦合生物合成途径的描述^[6]

Fig.2 Delineation of the Coupled Biosynthetic Pathway of COR and PTN

 

 

3.虫草素的生物活性和药理作用

 

3.1抗肿瘤作用

在ADA存在条件下，虫草素对末端脱氧核糖核酸转移酶为阳性（TdT＋）的白血病细胞的毒性大于对TdT－白血病细胞的毒性（Kodama）。

研究发现,用虫草素皮下注射接种了艾氏腹水癌的小鼠,可使小鼠中位生存期延长到60d,而对照组仅为19d[7],这说明虫草素对小鼠艾氏腹水癌有明显的抑制作用,能明显延长接种艾氏腹水癌小鼠的存活时间。

还有研究表明,虫草素对人鼻咽癌KB细胞和人宫颈癌HeLa细胞等皆具有明显的抑制作用[8]。

Fuller等研究虫草素抑制黑色素瘤的作用机制，发现虫草素可以通过对信号传导通路的调节抑制酪氨酸激酶(TPK)的活性升高，进而抑制肿瘤的形成[9]。虫草素还能抑制人子宫颈癌传代细胞m RNA的转录，从而起到抑制癌细胞的作用[10]。美国国家癌症研究所(NCI)研究人员等发现虫草素对白血病有很好的疗效，研究已经进入临床试验阶段[11]。

科学家推测虫草素可能有3种抑制肿瘤的机制:一是虫草素的游离羟基可以渗入瘤细胞DNA中而发生作用;二是抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸盐和三磷酸盐的衍生物,从而抑制瘤细胞的核酸的合成;三是阻断黄苷酸胺化形成鸟苷酸的过程[7]。

 

3.2虫草素的免疫调节作用

近年研究发现虫草菌素具有免疫调节作用，与其抗肿瘤等作用的关系是密不可分的。Zhou Xiaoxia等将虫草素添加培养人外周血液单核细胞，并测定其分泌的白细胞介素10（IL-10）和白细胞介素2（IL-2），确定虫草素对IL-10的产量和IL-10mRNA的表达具有显著提高作用，虫草素能够抑制植物血球凝集素诱导的IL-2的产生和外周血液单核细胞的扩增，虫草素在有效浓度下表现出轻微的细胞毒性但未增加细胞凋亡，研究表明虫草素具有免疫调节作用[12]。

De Jong等[13]发现调节性T细胞(Treg)在诱导免疫耐受和免疫调节中具有重要作用，在虫草素作用下，成熟树突状细胞能够诱导Treg增殖，虫草素具有治疗自身免疫性疾病的间接作用[14]。

 

3.3虫草素的抗炎作用

Kim 等[15]研究了虫草素对脂多糖（LPS)活诱导的炎症的抑制作用。检测了发现在脂多糖激活的RAW264.7巨噬细胞中, 蛹虫草的丁醇组分抑制了NO的产生和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的表达。且经高效液相色谱鉴定蛹虫草丁醇组分的主要成分是虫草素。Kim等检测了巨噬细胞中AKT 和MAP激酶的活性, 在剂量依赖模式中, 虫草素能显著抑制巨噬细胞中Akt和p38的磷酸化; 并且, 虫草素还可以抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达, κB-α的磷酸化以及NF-κB 的易位; 经虫草素处理过的RAW264. 7巨噬细胞, 环氧化酶2-COX-2的表达和iNOS的诱导明显得到了抑制。结果表明, 虫草素可以通过对iNOS和环氧化酶2-COX-2基因表达负调控以及对NF-κB活性、A kt和p38磷酸化的抑制来拮抗NO产物的生成。因此, 虫草素很可能为由炎症引起的相关紊乱提供一种潜在的治疗途径[14]。

 

3.4虫草素的抗菌抗病毒作用

 

3.4.1抗菌作用

虫草素是一种核苷类抗菌素, 其对真菌、细菌和病毒等微生物的抑制作用已有大量报道。1951年，Cunningham等首先报道了虫草素对细菌的抑制作用。他们把虫草素作用于45株枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis),发现其中43株的生长被虫草素抑制[11]。1952年, 郑藻杰等观察到虫草素还对链球菌、鼻疽杆菌、炭疽杆菌、猪出血性败血症杆菌及葡萄球菌等病原菌的生长具有抑制作用，同时还表现出选择性抑制梭菌属细菌活性的特性[14]。

 

3.4.2抗病毒作用

自20世纪70年代,研究发现虫草素对新城疫病毒、西方马脑炎病毒、Semliki森林病毒、Moloney小鼠白血病病毒、汉他病毒（Hantaan virus）等均具有显著的抑制效果。此外,化学结构经过修饰的虫草素对一些病毒亦具有明显的抑制作用。Montefiori等报道,2’,5’-寡腺苷酸的腺苷基团中的3′-羟基被氢原子取代后,得到了一种虫草素类似物。经过体外试验发现此类似物可以抑制纯化的HIV-1逆转录酶的部分活性。Wasner等发现虫草素与胆固醇、维生素、脂类共轭后形成的三聚体共轭物对HIV-1复制具有明显的抑制作用[16-17]。

近年,有研究者以含1-甲基-6-巯嘌呤碱基的2’,5’-寡核糖核苷酸和3’,5’-寡核糖核苷酸能够抑制HIV为依据,合成了一种新型2’,5’-寡核糖核苷酸,它对HIV-1的逆转录酶产生了强大的抑制作用[18]。

 

4.虫草素在健康行业市场的现状

 

在生产加工和销售虫草及其制品的行业内，虫草素在产品中的有无和含量始终是一个备受关注的重点，我国农业行业标准：NYT 2116-2012针对虫草制品的测定中，也将虫草素的含量作为衡量产品品质优劣的指标之一，由此可见虫草素在虫草产业内有着举足轻重的地位。

但是碍于国内目前的虫草采收，养殖，生产状况和技术成熟水平差距大，导致虫草消费市场上的产品中虫草素含量良莠不齐，不同商家对包括虫草素在内虫草有效成分的宣传亦是各有说辞，譬如商家对虫草素含量高的产品则着重强调其重要性，而虫草素含量低乃至不含虫草素的制品则避重就轻，着重宣传虫草酸，虫草多糖等其他成分。这一现状导致消费者对虫草素的认知不全面或者出现偏差和歧义。因此规范市场对虫草制品和虫草素的宣传，引导消费者正确认识虫草素的功能与意义，正确购买适合自身的虫草制品，这对推动健康行业市场，助力全民健康很有意义且必要的。

 

5.关于虫草素未来产业前景的思考

 

5.1虫草素的社会价值及市场价值

由于虫草素明确的多靶点作用机理，确切可靠的试验数据，其功效与安全性可以使得虫草素在食品，药品，保健品和新食品原料等领域均得到广谱的应用。含有虫草素的健康食品，功能饮料等虫草制品，将在我国健康行业开拓出广阔的市场。虫草素含量也将成为衡量虫草及其制品的一个重要检测指标。

由于王成树等研究团队对表达虫草素基因簇的测定，使行业的目光都汇聚在了蛹虫草上，此后虫草行业不再是冬虫夏草一枝独秀，人工培植的蛹虫草以其高效量产，安全环保，虫草素含量高等优势脱颖而出，成为市场上主流的虫草消费产品。含有虫草素的产品在合理的加工工艺下易于生产，譬如利用虫草素易于水溶的性质，可以将虫草素水提物作为添加剂用于功能性食品，饮品和特殊医学用途配方食品等等。

目前国内部分企业已经有完善的蛹虫草生产培育工艺和流水线，所以虫草素水提物以及蛹虫草提取物来源广泛，易于采购且方便应用，由此为也我国保健品和功能性食品市场开创出一条新的路径。

 

5.2虫草素将被重新定义

中美健康管理协会(SAHA)总会会长：岳红文博士对虫草素进行了深入的研究后，首次提出将虫草素列为“基础功效营养素”。

表1为世界卫生组织（WHO）对保健品的分类，包括蛹虫草在内的食用菌和药用菌被列为机能因子型，其有效成分类似于多靶向性药物的机理，对身体各个器官有保健及治疗作用。

近几十年我国人民的生活环境和饮食结构发生了巨大的改变，随着人群平均寿命的增加，慢性病和癌症的发病率也在与年龄成正相关增长，现代人生活环境的改变，使得保证人体健康所需要摄入的物质变得愈发的复杂多样，表1中营养型和强化型的营养素补充已经慢慢不能满足现代人对营养素的需求，但是机能型和机能因子型保健品所具备的调节和治疗作用进一步符合人们渴望未病先防，增强自身抵抗力，抵御环境污染，降低癌症等慢性病发病率等养生要求。而虫草素的生化特性完全具备WHO提出的机能因子型保健品的有效成分性质，同时有能力满足消费者的上述需求。随着对虫草素的进一步深入研究和大众对其逐渐清晰的认知，虫草素作为一种“全功能营养素”有着巨大的发展空间。

 

                                                          

表1 世界卫生组织对保健品的分类

Tab.1 WHO classification of health products

 

 

 

6.结语

 

近年来，国内外对虫草素的需求量日益增大，国家也将蛹虫草人工替代品规范化生产列入“863 计划”重点项目。虫草素生物活性作用研究报道也越来越多，而且机理研究越来越深入，为虫草素作为药品进入临床应用提供更多的科学依据。虫草素作为蛹虫草中重要的活性成分具有抗肿瘤、抗白血病、调节人体内分泌、增强人体免疫功能、抗菌、消炎、降血脂、降血糖及延缓衰老等作用，因此无论是在医疗、康复，保健养生，乃至是食品，美容行业，虫草素都将会拥有巨大的现实市场和潜在市场。人们对虫草素的研究和面向消费者的教育推广都将进一步深入，争取早日做到高虫草素产品广泛覆盖健康行业市场，使更多的消费者从虫草素中收获健康。

 

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