N-乙酰神经氨酸

 

1.N-乙酰神经氨酸简介

 

N-乙酰神经氨酸俗称唾液酸或燕窝酸，是一族神经氨酸(Neuraminic acid)的衍生物。本质是含有氨基的九碳单糖以短链残基的形式存在于糖蛋白和糖脂的末端。N-乙酰神经氨酸通常以低聚糖，糖脂或者糖蛋白的形式存在于糖蛋白和糖脂的末端。N-乙酰神经氨酸有几个缀和形式来源，游离N-乙酰神经氨酸、含唾液酸的神经节苷脂、寡糖唾液酸乳糖(Sialyllactose)、酪蛋白巨肽（CMP，Macropeptide，也称为糖巨肽GMP，Glycomacropeptide）和酪蛋白糖巨肽(cGMP，Caseinoglycomacropeptide）。

 

中科鸿基生物科技有限公司利用微生物发酵法生产N-乙酰神经氨酸。通过菌液分离，超滤浓缩，除杂质（蛋白、可溶性盐），提纯聚唾液酸酸[1][2]，水解聚唾液酸酸，提纯单体的工艺路线，经HPLC分析N-乙酰神经氨酸纯度在99%以上[3][4][5][6][7]。中科鸿基生产的N-乙酰神经氨酸已于2017年5月获国家卫生和计划生育委员会独家批准为新食品原料。目前，中科鸿基的年产量为30吨。

 

 

2. N-乙酰神经氨酸的产品技术指标

 

产品主要理化性质、质量规格、技术标准：

分子量：309.27 g/mol；

分子式：C11H19NO9；

外观：白色蓬松粉状；

熔点：186°C；

化学品登记号CAS：131-48-6；

食用量：每天不超过500mg。   

 

 

3.N-乙酰神经氨酸的食用历史

 

人类食用含N-乙酰基神经氨酸的食品已有悠久的历史。N-乙酰基神经氨酸存在于是母乳、奶制品与蛋类食品中，因此可以说从人类在地球上出现的那一刻起，我们就在食用N-乙酰基神经氨酸了。N-乙酰基神经氨酸的主要来源母乳、牛奶、羊奶、酸奶，母初乳中的含量可达到1.5克/升[8]，脱脂奶粉中的唾液酸平均含量为172毫克/100克[9][10]。N-乙酰基神经氨酸的另一个重要来源是蛋类食品，在蛋清中N-乙酰基神经氨酸的含量在0.2~0.3%[6]。中国自古以来就有食用燕窝的习惯，燕窝被列为珍贵的补品，明清至今，更被誉为调理虚损之圣品以及美容之珍品。早在唐朝，我国已将燕窝作为食用珍品，是与熊掌、鱼翅齐名的山珍海味。明朝李时珍在《本草纲目拾遗》中称：燕窝味甘淡平，大养肺阴，化痰止咳，补而能清，为调理虚损劳瘵之圣品。在东南亚和日本，燕窝也是家喻户晓的营养补品。在燕窝中，其生物活性的主要成分——“燕窝酸”，实际上就是N-乙酰基神经氨酸的俗称，含量高达10%以上。

 

N-乙酰神经氨酸虽存在于我们日常食用的食物中，但是在一般食品中含量甚低；另外由于食物中的营养成分相当复杂，水解后的N-乙酰神经氨酸单体到达人体器官的利用率相当低，对于人体、特别是婴幼儿（肝脏发育尚未完全）有必要进行外源性补充，以满足机体功能代谢的需求。

 

4.N-乙酰神经氨酸的功能和用途

 

4.1 N-乙酰神经氨酸的功能

从1957年发现以来，N-乙酰基神经氨酸已经被证明对体内多种生物学功能具有重要意义[11]。N-乙酰基神经氨酸是生物膜中寡糖的重要单糖之一大多与膜蛋白结合，分布于质膜表面的糖残基形成一层多糖-蛋白质复合物。这些糖蛋白与大多数细胞的表面行为有关，细胞与周围环境的相互作用都涉及到糖蛋白，因此有人将细胞膜的糖类部分比喻为细胞表面的天线，在接受外界信息以及细胞间相互识别方面具有重要作用。近年来国际上的许多科学家研究发现N-乙酰神经氨酸与生物体的许多生物学功能有关，其作为病毒受体，与细胞恶变、癌转移、浸润、失去接触性抑制、细胞粘附性降低以及抗原性密切相关。细胞膜蛋白上的N-乙酰神经氨酸对提高细胞识别能力，预防大肠杆菌的感染，调控血液蛋白质的半衰期等具有关键作用。

 

随着20世纪50~60年代生理学，生物化学和分子生物学的大力发展，人们对N-乙酰神经氨酸的认识也达到了新的认知水平，对其重要的生理功能有了充分的认识，在人体中的重要性也得到了前所未有的重视。为此，新加坡，美国，日本，欧盟等国家分别将其作为营养增补剂，添加在婴幼儿食品中，用来弥补现代食品加工业对于乳粉制品中N-乙酰神经氨酸的不足。美国哥伦比亚大学人类营养研究所曾实验证明外给的N-乙酰神经氨酸可以通过合成代谢，最终成为大脑中的N-乙酰神经氨酸。N-乙酰神经氨酸广泛存在于其它动物组织及微生物中，是细胞膜蛋白的重要组成部分，参与细胞表面多种生理功能。N-乙酰神经氨酸可以提高肠道对于维生素及矿物质的吸收能力，在调节人体生理、生化功能等方面起到非常重要的作用[12]。

 

4.2 N-乙酰神经氨酸的用途

 

4.2.1提高婴儿智力和记忆力

N-乙酰神经氨酸是大脑神经节苷脂的重要组成部分。神经细胞膜的N-乙酰神经氨酸含量是其他细胞的20倍，由于大脑信息传递及神经冲动的传导必须通过突触来实现，而N-乙酰神经氨酸是作用于大脑细胞膜和突触的脑部营养素，所以N-乙酰神经氨酸能够促进记忆力和智力的发育。研究发现，增加哺乳期饮食中的N-乙酰神经氨酸含量，婴儿脑中的N-乙酰神经氨酸含量会增加，与学习相关的基因表达水平会增加，从而增强其学习和记忆能力。 神经细胞稳定的突触链接是记忆形成的结构基础，而N-乙酰神经氨酸是神经细胞膜及突触的营养素，可促进神经细胞的分化、发育和再生。通过母乳喂养和奶粉喂养婴儿之间的比较，额叶皮层灰质的神经节苷脂蛋白与N-乙酰神经氨酸结合的浓度分别为32%和22%，这表明N-乙酰神经氨酸能增加突触形成和促使神经发育。另一个有趣的实验，对仔猪早期补充N-乙酰神经氨酸来研究仔猪的学习和记忆性能[13]。在早期发展过程喂养N-乙酰神经氨酸学习能力和记忆力比对照组增强。研究表明，人脑发育的黄金期是在妊娠至2岁。这个阶段是脑细胞数量调整、体积增大、功能完善、神经联结网络形成的关键时期。因此在孕期就摄入足量的N-乙酰神经氨酸对胎儿的发育非常重要。而在婴儿诞生后，母乳则是为婴儿补充N-乙酰神经氨酸的有效途径，因为母乳中含有大量的N-乙酰神经氨酸（0.3-1.5mg/ml）。然而，新生儿的肝脏发育尚不成熟，加上大脑快速生长发育的需要，可能自身合成的N-乙酰神经氨酸很有限，对早产儿尤其如此。因此，一方面母乳中的N-乙酰神经氨酸对于保证婴儿正常的生长发育至关重要，另一方面，如果婴儿奶粉中添加足量的N-乙酰神经氨酸也会对婴儿智力发育产生重要影响。

 

4.2.2 抗识别、提高肠道对维生素及矿物质的吸收

在分子和细胞之间、细胞和细胞之间、以及细胞和外界之间，糖链末端的N-乙酰神经氨酸既可以作为识别点位，也可以掩蔽识别位点。通过糖苷键连接在糖链末端的N-乙酰神经氨酸能有效地阻止细胞表面上一些重要的抗原位点好识别标记，从而保护其不被周围的免疫系统识别和讲解。新生的细胞中N-乙酰神经氨酸的含量要明显高于衰老的细胞。进一步的实验发现，用N-乙酰神经氨酸苷酶处理过的细胞注入体内后会在几小时内死亡，而正常细胞的寿命为120天，这说明N-乙酰神经氨酸参与了细胞生命周期的调控。

 

N-乙酰神经氨酸带有极强的负电荷，通常位于细胞膜表面的糖蛋白或糖脂的末端，是细胞膜负电荷的主要来源。N-乙酰神经氨酸的负电荷使红细胞和其他细胞相互排斥，避免了血液循环中无意义的细胞相互作用。根据异性相互吸引的原理，进入肠道的带有正电荷的矿物质和部分维生素（如食物中含有的及其微量的维生素B12等）很容易与带有极强负电荷的N-乙酰神经氨酸结合在一起。所以N-乙酰神经氨酸可提高肠道对于矿物质及维生素的吸收能力，补充N-乙酰神经氨酸能够增强机体对营养的吸收水平。

 

4.2.3 抗菌、抗病毒、提高人体免疫力

由于N-乙酰神经氨酸分子的9碳氨基糖的特殊结构，消化道系统中没有降解该物质的酶，因此，其形成的多肽结合体通过消化系统时就不会被消化道内的酶降解掉，进而进入肠道。在肠道中，特定的N-乙酰神经氨酸多肽结合体可以与进入肠道的致病菌、毒素以及病毒粒子形成竞争性结合，从而阻止肠道毒素、致病菌以及病毒粒子与肠道黏膜细胞结合。由此可知，在食品中添加N-乙酰神经氨酸能够提高肠道的抗菌、排毒及抗病毒能力[14]。N-乙酰神经氨酸相关医学研究很多，大量用在药物中间体领域，具有一定规模的市场。国际上，药物前体市场的容量比较大的是抗流感特效药扎那米韦(Zanamivir)。该药是一个有效的流感病毒抑制剂，通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而改变了流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，用以治疗因甲型（A）流感病毒引起的流行性感冒。合成过程是通过对N-乙酰神经氨酸单体进行修饰而来[15]。N-乙酰神经氨酸在消化系统中不会被消化酶降解，可进入肠道阻止致病微生物吸附于肠道细胞，起到抵抗多种致病菌的作用。体液中游离的N-乙酰神经氨酸可阻止感冒病毒在细胞表面的吸附，并以此机理开发了以N-乙酰神经氨酸衍生物为主的抗感冒药物。

 

4.2.4 抗氧化

N-乙酰神经氨酸能消耗有毒过氧化氢(H2O2)。日本学者在有添加N-乙酰神经氨酸的培养基中观察H2O2对细胞的毒性，证实N-乙酰神经氨酸能够抑制由H2O2引起的细胞死亡。这些结果说明N-乙酰神经氨酸可以作为活性氧清除剂。

 

4.2.5 抑制白细胞黏附和消炎

组织发炎或受到损伤时，白细胞聚集到发炎组织周围，发挥抗菌消炎作用。20年代90年代，美国的科学家发现白细胞的聚集和细胞黏附过程有关，而细胞黏附过程与白细胞表面的一个含唾液酸的血管内皮细胞的E-选择素（E-Selection）有关。炎症发生时，内皮细胞受细胞素刺激产生E-selection，它能识别白细胞表面的四糖并与之结合，使白细胞黏附于血管内皮，进而通过血管内皮达到炎症组织[16]。因而合成一些结构更简单而且比四糖更有效的唾液酸衍生物作为黏附药物以治疗炎症将成为研究的热点。

 

4.2.6 抗老年痴呆

N-乙酰神经氨酸对神经细胞具有保护与稳定作用。位于神经细胞膜表面的蛋白酶与N-乙酰神经氨酸结合后，能不被细胞外蛋白酶降解。一些神经性疾病，如早老年性痴呆及精神分裂等患者的血液或脑中N-乙酰神经氨酸含量会下降，经药物治疗康复后，N-乙酰神经氨酸含量又恢复正常，这表明N-乙酰神经氨酸参与了神经细胞代谢。

 

N-乙酰神经氨酸在脑中含量很高，脑中大量存在的唾液酸与神经细胞的生长和突起延长有关。一些神经性疾病，如早老性痴呆、老年痴呆以及精神分裂患者的血液或脑中的唾液酸含量下降。由于N-乙酰神经氨酸在细胞表面的位置保护了大分子和细胞免受酶和免疫的攻击并促进了内在免疫，使得细胞作为“自我”而防止免疫系统的激活[17]。N-乙酰神经氨酸神经节苷酶对于治疗脑缺血、帕金森症、Alzheimer病和神经创伤也有一定功效。最近人们试图合成一些唾液酸衍生物，用于某些神经性疾病的治疗。

 

5. N-乙酰神经氨酸的潜在市场

 

5.1 婴儿配方食品

许多著名全球婴儿配方制造商宣称在其配方奶粉中添加N-乙酰神经氨酸。马来西亚卫生部已在 2003 年，批准唾液酸在容许使用的营养标签内。美赞臣、卡洛塔妮、 美素和雪印有标有唾液酸含量对婴儿配方奶粉在东南亚市场上销售的各类产品。然而，大多数婴幼儿配方产品中的唾液酸含量是目前源自乳清粉而不是纯N-乙酰神经氨酸。可以预期的是当N-乙酰神经氨酸生产费用降低到一定水平的时候，N-乙酰神经氨酸会逐步替代乳清粉。

 

5.2 食品添加剂和营养补充剂

含N-乙酰神经氨酸的糖果在日本很受欢迎。因为它从燕窝中提取，价格昂贵导致这类糖果不能定价为正常的棒棒糖。在糖果中N-乙酰神经氨酸作为营养补充剂，另一个重要应用作用： 抗流感病毒。含有N-乙酰神经氨酸的口香糖可以是一个好的创意应付流感季节病毒。

 

5.3 化妆品

日本已开发含N-乙酰神经氨酸的软膏和喷雾剂，保持头发健康生长。该产品作为化妆品而不是药物出售。由于最近的研究发现N-乙酰神经氨酸拥有的抗氧化作用，可以合理地添加入化妆品例如面部油，同样给N-乙酰神经氨酸带来巨大的潜在市场。

 

综上所述，N-乙酰神经氨酸市场应用前景广阔，N-乙酰神经氨酸的大力推广会给社会和企业带来巨大的社会效益和经济效益。

 

参考文献

 

[1] 郭良栋, 钱世钧, 叶军, 等.产多聚唾液酸的菌种筛选及产酸条件[J] .微生物学报, 1998, 38( 2): 103- 1071

[2] Zhan XB, Zhu L, W u JR, et al.Production of polysia lic acid from fed2batch fermentation with pH control[ J].Biochem Eng J, 2002, 11: 201- 2041

[3] 高剑峰, 冯万祥.血液中唾液酸的提取和结晶纯化[J] .中国医药工业杂志, 1996, 27( 6): 246- 2471

[4] 冯万祥, 洪麟, 冯启浩.猪血中唾液酸的分离纯化工艺[J].医药工业, 1987, 18( 8): 342- 3431

 [5] 钱世钧, 李剑, 高建梅, 等.从大肠杆菌C- 8制备和纯化唾液酸[J].微生物学报, 1999, 39( 2): 178- 1801

[6] 仇英海，鸡蛋黄粉中唾液酸的提取[D].江南大学硕士学位论文, 2002: 31- 371

[7] 陈蕴, 赵慧, 詹晓北, 等.唾液酸单体的 H PLC测定及其在唾液酸纯化中的应用[J].分析测试学报, 2005, 24( 2): 80- 821

[8] WANG B,BRAND - MILLED J, MCVEAGH P, et al. Concentration and distribution of sialic acid in human milk and infant formulas [J]. American Journal of Clinical Nutrition,2001,74( 4) :510- 515.

[9] 黄华军,奚星林,吴宏中,等.奶粉中唾液液酸的测定方法[J].分析测试学报,2006,25( 4) :129- 131.

[10] 冯君, 李宏基, 韩立强, 等.牛奶中唾液酸含量的动态变化规律研究[J] .食品科技, 2008( 4): 85- 871.

[11] Blix G. Gottscharlk A, Klenk E.Proposed nomenclature in the field of neuraminic and sialic acid [J]. Nature, 1957, 179:1088- 1093.

[12] WANG B,BRAND- MILLER. The role and potential of sialic acid in human nutrition [J]. European journal of Clinical Nutrition,2003( 57) :1351- 1369.

[13] Muhsin Karim, Bing Wang. Is sialic acid in milk food for the brain [J]. Perspectives in Agriculture,Veterinary Science, Nutrition and Resources, 2006,18( 1) :1-11.

[14] 卢大用, 胥彬. 唾液酸研究的一些新进展[J]. 生物学杂志,1994, 57( 1):6-8.

[15] Von hzslein M, Wu WY, Kok GB, et al. Rotional design of potent sialidase- based inhibitors of in-fluenzavirus replication[J]. Nature, 1993, 383:418.

[16] 张春,刘艺.唾液酸的生物学功能及临床意义[J].哈尔滨医科大学报,1990,24( 6): 500- 502.

[17] 李绍顺.唾液酸及其衍生物的生物学研究进展[J].药学进展,1997,21(2) :70-75.

 

 

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